Роль ендотеліальної дисфункції у розвитку кардіоваскулярних захворювань: перспективи фармакологічної корекції донаторамі оксиду азоту

1. Вступ
2. Молекулярні механізми формування ДЕ
3. L-аргінін як прекурсор NO
4. Діагностична і прогнозована цінність ендогенних конкурентних інгібіторів ендотеліальної NO-синтази...
5. Фармакологічні підходи до відновлення функції ендотелію
6. Висновок
7. Список використаної літератури

Березін Олександр Євгенович - доктор медичних наук, професор кафедри внутрішніх хвороб № 2 1-го медичного факультету Запорізького державного медичного університету

УДК 616.155-77.112

Вступ

Відповідно до сучасних уявлень, дисфункцію ендотелію (ДЕ) визначають як аномальну, переважно вазоконстрикторної, аутопаракрінную реакцію судинної стінки у відповідь на вплив різних за своїм походженням потенційно вазодилатуючих факторів як механічних, так і гуморальних (Zeiher AM et al., 1994; Hirata Y . et al., 2010). Спочатку ДЕ описана як парадоксальна реакція певних ділянок артерій, в основному коронарних (Furchgott RF, Zawadzki JV, 1980), в подальшому встановлено системний характер цього феномена (Ludmer PL et al., 1986; Nabel EG et al., 1988; Zeiher AM et al., 1991).

Протягом останніх трьох десятиліть ДЕ стали розглядати одночасно як фундаментальний фактор ризику формування та прогресування кардіоваскулярних захворювань, а також як критичний і інтегральний механізм реалізації мікро-і макроваскулярних ускладнень для широкого спектра станів, включаючи аутоімунні, інфекційні, ревматичні, онкологічні та ендокринні захворювання (Drexler H., Zeiher AM, 1991; Березін А.Е., 2015 a). До теперішнього часу встановлено, що ДЕ має високий прогностичним значенням відносно ризику загальної смерті і серйозних кардіоваскулярних подій для широкої категорії пацієнтів, включаючи осіб з відносно низьким вихідним рівнем ризику, незалежно від їх віку, гендерної приналежності, ставлення до куріння або вживання алкоголю (Березін А.Е., 2015 б; в). Більш того, ДЕ, ймовірно, є біологічною мішенню для фармакологічного втручання, а моніторування вираженості порушень механічних якостей ендотелію судин, можливо, виявиться корисним для проведення біомаркерконтроліруемой терапії (Briasoulis A. et al., 2012; Berezin AE, 2015; Stevens KK et al ., 2015).

Справжня лекція присвячена обговоренню ролі ДЕ в патогенезі кардіоваскулярних захворювань і можливостям фармакологічної корекції за допомогою донаторов оксиду азоту (NO).

Молекулярні механізми формування ДЕ

До теперішнього часу встановлено, що васкулярний ендотелій надає важливу роль в трансдукції сигналів різних нейрогуморальних систем на субентоделіальние структури, забезпечуючи динамічну рівновагу між вазодилатуючими і вазоконстрикторні факторами, а також регулює ріст і проліферацію субендотеліальних клітин різного походження, опосередковує тромбоцитарний і коагуляційний гемостаз, судинну проникність і механічні якості судинної стінки в цілому (Березін А.Е., 2015 б).

Функція ендотелію модулюється комплексом взаємопов'язаних аутопаракрінних факторів (таблиця). В даний час велика увага надають ендотелійзавісімих механізмам регуляції судинного тонусу (зокрема NO) і структурі васкулярного мікрооточення (Березін А.Е., Кремзер А.А., 2015; Brittan M. et al., 2015; Davis GE et al., 2015; Saad MI et al., 2015). У фізіологічних умовах переважає звільнення вазорелаксірующіх чинників, які за рахунок низького рівня NO підтримують стан вазодилатації. При цьому NO надає різноманітне біологічний вплив, часто залежне від виду тканини (рис. 1).

Таблиця Основні функції ендотелію і їх модулятори

Функції ендотелію Основні модулятори атромбогенной судинної стінки NO, t-PA, тромбомодулин і інші чинники тромбогенного судинної стінки Фактор Віллебранда, PAI-1, PAI-2 і інші чинники Регуляція адгезії лейкоцитів Р-селектин, Е-селектин, ICAM-1, VCAM- 1 і інші молекули адгезії Регуляція тонусу судин Ендотелін, NO, PGI-2 і інші чинники Регуляція росту судин VEGF, FGFb і інші чинники Репарація васкулярного пошкодження ендотеліальні прогеніторні клітини, ендотеліальні активовані мікрочастинки

t-PA - тканинної активатор плазміногену (tissue-type plasminogen activator); ICAM-1 - молекула міжклітинної адгезії-1 (intercellular adhesion molecule-1); VCAM-1 - молекула адгезії судинних клітин-1 (vascularization cellular adhesion molecule-1); VEGF - васкулярний ендотеліальний фактор росту (vascular endothelial growth factor); FGFb - фактор росту фібробластів; PAI - інгібітор активатора плазміногену (plasminogen activator inhibitor).

Мал. 1

Біологічні ефекти NO

Джерелом NO є умовно незамінна аліфатична амінокислота аргінін, яка в фізіологічних умовах у дорослих виробляється в достатній кількості. У той же час у дітей, підлітків, осіб похилого віку та хворих людей синтез аргініну часто недостатній. Біосинтез аргініну здійснюється з цитруллина під впливом аргінінсукцінатсінтази і аргінінсукцінатліази. L-аргінін є одним з ключових метаболітів в процесах азотистого обміну і субстратом NO-синтази в синтезі NO.

ДЕ є одним з найбільш ранніх етапів в патогенезі багатьох серцево-судинних захворювань, в тому числі артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця та системного атеросклерозу. Відзначимо, що порушення ендотелійзалежної вазодилатації коронарних судин, підвищення концентрації ендотеліну-1 і ангіотензину II в плазмі крові можуть відігравати суттєву роль в реалізації механізму зупинки кровообігу при ішемії - реперфузії.

При цьому центральну роль у виникненні ДЕ грає порушення біодоступності NO внаслідок недостатньої його продукції з L-аргініну, підвищеної деградації або погіршення дифузії до клітин-мішеней (рис. 2). Найбільше значення в зниженні ендотелійзалежної вазодилатації надають внутрішньоклітинного оксидативного стресу. Встановлено, що вільнорадикальне окислення різко знижує продукцію ендотеліоцитами NO, який піддається деградації супероксід- і пероксіданіонамі. Пероксіданіон (О2) здатний швидко реагувати з NO і утворювати надзвичайно реактогенність проміжне з'єднання пероксинітрит (ONOO). Останній модифікується в пероксінітровую кислоту, яка, будучи нестійкою сполукою, утворює гідроксильний радикал (О). Ця реакція лежить в основі процесів окислення ліпідів мембран судинної стінки і формених елементів крові. З іншого боку, активація локальної ренінангіотензинової системи сприяє індукції ДЕ шляхом накопичення в ендотелії ендоперекісей головним чином через ангіотензин II-опосередковану активацію аденозиндифосфата. Таким чином, порушення функції ендотелію є вторинним по відношенню до активації оксидаз. Передбачається також, що провідну роль в порушенні функції ендотелію відіграє некотроліруемий кальцієвий струм, що сприяє формуванню аномального відповіді судини на діючі фізіологічні стимули. Не виключено, що генетичний поліморфізм ендотеліальної NO-синтази, порушення його експресії, роз'єднання ендотеліального протеїну G і рецепторів до NO-синтази, а також супрессия її активності і інактивація виділяється ендотеліоцитами NO продуктами вільнорадикального окислення ліпідів і білків можуть розглядатися в якості додаткових факторів формування ДЕ (Anderssohn M. et al., 2010).

Мал. 2

Роль L-аргініну і NO в регуляції судинного тонусу (модифіковано за: Anderssohn M. et al., 2010)

SDMA - симетричний діметіларгінін (symmetric dimethylarginine); цГМФ - циклічний гуанідинмонофосфату.

Цифрами позначені ключові етапи формування ДЕ: 1 - поліморфізм гена NO- синтази; 2 - порушення експресії гена NO-синтази, 3 - роз'єднання субодиниць рецептора сигнального G-протеїну; 4 - зниження ферментної продукції NO-синтази; 5 - деградація NO вільними радикалами.

В даний час є дані про існування не тільки ДЕ судин, а й про порушення інтегративної функції ендокарда. Отримано експериментальні докази паракринного впливу ендокардіального ендотелію на тривалість фаз скорочення і розслаблення міокарда шлуночків. Дійсно, NO ендокардіального походження володіє не тільки вазодилатирующим властивістю, але і може реалізовувати негативну інотропну дію відносно міокарда шлуночків в цілому. NO дифундує через ендокард і має місцеву вплив на судинну стінку не тільки при гострій коронарній недостатності, а й у всіх ситуаціях, що супроводжуються високою напругою стінки серця і об'ємної перевантаженням.

Таким чином, ДЕ носить генералізований характер і розглядається як самостійний фактор ризику виникнення та прогресування кардіоваскулярних захворювань. При цьому існують докази незалежної асоціації традиційних факторів кардіоваскулярного ризику (вік, чоловіча стать, куріння, дисліпідемія, ожиріння, цукровий діабет) і ймовірності детекції ДЕ в загальній популяції. Крім того, багато коморбідні стану (аутоімунні, ревматичні, інфекційні, паразитарні та онкологічні захворювання, спадкові та набуті коагулопатії, еклампсія, гемолітична анемія та ін.) Безпосередньо пов'язані з формуванням ДЕ через локальні і системні прозапальні механізми, що впливають на репарацію ендотеліальної вистилки артерій (Березін А.Е., 2015 a).

L-аргінін як прекурсор NO

Відомо, що L-аргінін є основним джерелом ендогенного NO. Кальцій і кальмодулінзавісімие констітуітівние NO-синтази забезпечують окислення термінального атома азоту гуанідину в L-аргінін (Herman AG, Moncada S., 2005). До теперішнього часу відомі три основні форми NO- синтази: нейрональная, ендотеліальна і індуцібельная (мононуклеарная або макрофагальна). Нейрональна і ендотеліальна NO-синтази мають стабільної активністю, тоді як активність індуцібельной NO-синтази регулюється цитокінами в досить широкому діапазоні (Tousoulis D. et al., 2010). Доступність L- аргініну для ендотеліальної NO-синтази розглядають як одне з визначальних умов продукції ендогенного NO. Дійсно, додавання L- аргініну сприяє поліпшенню функції ендотелію незалежно від інших причин, що викликали зниження біодоступності NO (Pollock JS et al., 1991; Böger RH et al., 1995; Bode-Böger SM et al., 1998). Виявлений феномен отримав назву «L- аргініновая парадокс» і ініціював дослідження, що дозволили пояснити його появу (Böger RH, Bode-Böger SM, 2001). Виявилося, що останній забезпечується низькими концентраціями метилованого аналога L-аргініну - асиметричним діметіларгініном (asymmetric dimethylarginine - ADMA), основна біологічна роль якого зводиться до конкурентного інгібування ендотеліальної NO-синтази (Vallance P. et al., 1992). При цьому циркулює ендогенний ADMA сприяє зрушенню реакції освіти L-аргініну в напрямку останнього (Tsikas D. et al., 2000; Druhan LJ et al., 2008). Причому навіть незначні зміни концентрації ADMA в плазмі крові виявилися цілком достатніми для маніфестації клінічно значимого порушення регуляції судинного тонусу (Cardounel AJ et al., 2007). Надалі ADMA метаболізується діметіларгінін-діметіламіногідролазой (ДДАГ) до L- цитруллина і диметиламина. У людини описані дві ізоформи ДДАГ, розподіл яких в тканинах вариабельно і залежить від виду останніх (Leiper JM et al., 1999; Anderssohn M. et al., 2010).

Встановлено, що супресія изоформ ДДАГ призводить до виникнення ДЕ, підвищенням опору легеневих і периферичних артерій, зниженням об'ємної швидкості мозкового і ниркового кровотоку, а також підвищенням рівня артеріального тиску, розвитком інсулінорезистентності та потовщенням інтим-медіального сегмента артерій (Dayoub H. et al., 2003; Leiper J. et al., 2007; Dayoub H. et al., 2008; Hu X. et al., 2009). Причому виявилося, що зниження активності ДДАГ розвивається у відповідь на постпрандиальную гиперлипидемию, гіперглікемію і куріння (Hasegawa K. et al., 2007; Wang D. et al., 2007; Ellger B. et al., 2008).

Таким чином, L-аргінін проявляє доведений вплив щодо ендогенного синтезу прекурсорів NO і потенціює біологічні ефекти останнього.

Діагностична і прогнозована цінність ендогенних конкурентних інгібіторів ендотеліальної NO-синтази у пацієнтів з кардіоваскулярними і метаболічними захворюваннями

Наявні на сьогодні дані свідчать про те, що ендогенні конкурентні інгібітори ендотеліальної NO-синтази ADMA і ДДАГ можуть бути розглянуті як маркери ДЕ з імовірним діагностичним і прогностичним потенціалом. Дійсно, концентрація ADMA в плазмі крові є одним з найбільш ранніх маркерів атеросклерозу (Böger RH, 2003). У проспективних клінічних дослідженнях встановлено наявність стійкої кореляційної взаємозв'язку між вмістом ADMA і ДДАГ, з одного боку, і частотою серйозних кардіоваскулярних подій і загальної смерті, з іншого, в популяціях пацієнтів дуже високого кардіоваскулярного ризику. До останніх відносять осіб, що піддаються процедурі гемодіалізу, хворих, які перебувають у відділеннях реанімації, а також пацієнтів з гострим інфарктом міокарда та гострим коронарним синдромом (Nijveldt RJ et al., 2003; Zeller M. et al., 2008). Крім того, висока прогнозована цінність ADMA щодо несприятливих клінічних результатів доведена і для інших популяцій пацієнтів з дещо меншим рівнем кардіоваскулярного ризику, а саме: осіб зі стабільною ішемічною хворобою серця, серцевою недостатністю, артеріальною гіпертензією, хронічною хворобою нирок, облітеруючий атеросклероз артерій нижніх кінцівок , цукровим діабетом (Mittermayer F. et al., 2006; Dückelmann C. et al., 2007; Krzyzanowska K. et al., 2007; Meinitzer A. et al., 2007).

Фармакологічні підходи до відновлення функції ендотелію

Васкулярних протекцію, спрямовану на відновлення функції ендотелію, розглядають як результативний і привабливий метод підвищення ефективності лікування пацієнтів з кардіоваскулярних захворювань. До теперішнього часу реверсія ДЕ відзначена при застосуванні ряду немедикаментозних і медикаментозних методів лікування (рис. 3). До перспективних методів лікування відносять введення екзогенного L-аргініну (Hirata Y. et al., 2010). Останній продемонстрував не тільки вазопротекторну і антигіпертензивну активність, але і клінічно значущі біологічні ефекти, що стосуються стимуляція репаративних процесів, антиагрегантного і імуномодулюючої потенціалу, а також протизапальний, антиоксидантний і антіпроліфератівний потенціал (Rodriguez PC et al., 2003; Lim HK et al., 2007 ; Ogino K. et al., 2011 року; Zhou L. et al., 2015). У цьому контексті L-аргінін міг би виявитися корисним у проведенні ад'ювантної терапії при ГКС, інфаркті міокарда, підготовці пацієнтів до проведення аортокоронарного шунтування та інших процедурах реваскуляризації, профілактиці феномена no-reflow і гострої серцевої недостатності після процедур реваскуляризації (Thengchaisri N. et al., 2006; Morris SMJr. 2009; Jayaram R. et al., 2015). Не виключено наявність у L-аргініну здатності покращувати утилізацію глюкози тканинами за рахунок зниження вираженості інсулінорезистентності, безпосередньо пов'язаної з провоспалительной активацією (Morris SMJr., 2005; Bjelakovic G. et al., 2009 року; Zhou L. et al., 2015). Існують докази сприятливого впливу тривалого застосування L-аргініну на стан ендотеліальної функції артерій у пацієнтів похилого віку, що супроводжувалося істотним зниженням циркулюючого рівня прозапальних цитокінів, таких як С-реактивний протеїн і інтерлейкін-6 (Ellis AC et al., 2015). Крім того, в клінічних умовах застосування L-аргініну перешкоджало прогресу прееклампсії вагітних за рахунок супресії оксидативного стресу і поліпшення функції ендотелію (Sankaralingam S. et al., 2010). Описано високий клінічно значимий антіпроліфератівний і кардіопротекторний потенціал L-аргініну, значення яких слід встановити в великих спеціально спланованих дослідженнях (Heusch P. et al., 2010 року; Xu W. et al., 2015).

Мал. 3

Основні напрямки реалізації васкулярної ендотеліальної протекції

* АПФ - ангиотензинпревращающий фермент.

У цьому контексті становить інтерес Тівомакс-Дарниця - препарат L-аргініну в формі розчину у флаконах з медичного поліпропілену, вироблених на сучасному обладнанні, що забезпечує абсолютну герметичність, стерильність і апірогенна розчину для внутрішньовенної інфузії.

Кроме того, існують деякі возможности Відновлення Функції ендотелію с помощью мельдоній (Liepinsh E. et al., 2009). Останній представляет собою аналог γ-бутіробетаїну и надає біологічний ефект Шляхом інгібування синтезу карнітіну, Підвищення інтенсівності аеробного гліколізу, малатаспартатного човнікового механізму та ефектівності циклу Робертса, в результате чого досягається кардіопротекторну, антігіпоксічну, антіангінальну, ангіопротекторну, антиоксидантну дію (Гацура В.В., 1993; Амосова Е.Н., 2000). Кроме того, препарат стімулює метаболічні процеси, підвіщує розумово и фізічну працездатність, актівує гуморального и клітінній імунітет, а такоже надає вазопротекторну ефект (Sjakste N. et al., 2005). Можна припустити, що комбінована метаболічна терапія на основі мельдоній (Метилдронат) і L- аргініну (Тівомакс-Дарниця) могла б сприятливо відбитися на ефективності антиангінальної терапії в цілому, особливо у пацієнтів, які не є кандидатами для проведення ургентних реваскуляризаційних втручань. Дійсно, здатність мельдоній пригнічувати карнітінзавісімий транспорт ацил-КоА через мембрани мітохондрій в поєднанні з підвищенням ефективності внутрішньоклітинної утилізації глюкози лежить в основі цитопротекторних властивостей препарату, що забезпечують, в свою чергу, підвищення виживання кардіоміоцитів при ішемічному і реперфузійного пошкодження (Пале Н.Р. і співавт ., 2001). Крім того, стимуляція синтезу NO на тлі підвищення його біодоступності, що реалізується за рахунок супресії інтенсивності свободнооксідантного окислення, може надавати сприятливий вплив щодо механічних якостей ендотелію (Савчук В.І. і співавт., 1991; Шутенко Ж.В. і співавт., тисячу дев'ятсот дев'яносто один а, б).

У різних експериментальних моделях мельдоній продемонстрував антиішемічну, инотропную і антиоксидантну активність (Гацура В.В., 1993; Амосова Е.Н., 2000), а також здатність обмежувати активність апоптозу (Пале Н.Р. і співавт., 2001) і запобігати порушення електричної активності міокарда (Савчук В.І. і співавт., 1991). У ряді неконтрольованих досліджень препарат поліпшував клінічний статус хворих із серцевою недостатністю, що виникла внаслідок ішемічної хвороби серця (Амосова Е.Н., 2000). Відзначено сприятливий вплив мельдоній на ліпідний профіль і інтенсивність вільнорадикального перекисного окислення ліпідів (Шутенко Ж.В. і співавт., 1991 а, б). Ймовірно, ці ефекти можуть бути потенціювати шляхом поєднаного застосування двох препаратів: Тівомакс-Дарниця - L-аргінін, субстрат для синтезу NO, і Метилдронат - стимулятор продукції NO з вираженими кардіопротекторні (цитопротекторними) властивостями.

Виходячи з механізму дії двох вищевказаних препаратів, випливає, що вони будуть забезпечувати більш істотне підвищення біодоступності NO для молекулярних мішеней. Гіпотетично резонно припустити, що цей ефект може мати серйозне клінічне значення.

Висновок

На закінчення відзначимо, що можливості цитопротекторних метаболічної терапії у пацієнтів з кардіоваскулярних захворювань можуть бути істотно розширені за рахунок застосування донаторів NO, таких як L-аргінін. Поєднання останніх з мельдоній може бути розглянуто як потенційно перспективний напрямок щодо відновлення функції ендотелію у різних категорій пацієнтів з кардіоваскулярних захворювань.

Список використаної літератури

• Амосова Е.Н. (2000) Метаболічна терапія пошкодження міокарда, обумовленого ішемією: новий підхід до лікування ішемічної хвороби серця та серцевої недостатності. Укр. кардіоло. журн., 4: 85-92.
• Березін А.Є. (2015 а) Біологічні маркери кардіоваскулярних захворювань. Ч. 3. Діагностичне і прогностичне значення біомаркерів в стратифікації пацієнтів з кардіометаболічного ризиком. Lambert Academic Publishing GmbH, Москва, 307 с.
• Березін А.Є. (2015 б) Біологічні маркери кардіоваскулярних захворювань. Ч. 4. Діагностичне і прогностичне значення біомаркерів в стратифікації пацієнтів з серцевою недостатністю. Lambert Academic Publishing GmbH, Москва, 329 с.
• Березін А.Є. (2015) Біологічні маркери кардіоваскулярних захворювань. Ч. 6. Діагностичне і прогностичне значення біомаркерів в стратифікації пацієнтів з кардіоренальним синдромом. Lambert Academic Publishing GmbH, Москва, 137 с.
• Березін А.Е., Кремзер А.А. (2015) Зміст циркулюючих ендотеліальних прогеніторних клітин у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю ішемічної природи зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка. Кардіологія, 1: 14-22.
• Гацура В.В. (1993) Фармакологічна корекція енергетичного обміну ішемізованого міокарда. Антекс, Москва, 256 с.
• Пале Н.Р., Порядин Г.В., Палеев Ф.Н., Саніна Н.П. (2001) Імунні механізми в патогенезі запальних захворювань. Кардіологія, 10: 64-68.
• Савчук В.І., Новікова Є.Б., Жемерікіна Є.Б. та ін. (1991) Експериментальне та клінічне дослідження коронарного кровообігу при застосуванні мілдронату. Кардіологія, 1: 17-19.
• Шутенко Ж.В., Пріедна І.А., Калвіниш І.Я., Лукевіц Е.Я. (1991 а) Вплив структурного аналога γ-бутиробетаїну милдроната на карнітінзавісімий метаболізм в динаміці. Фармакол. токсиколого., 1: 24-26.
• Шутенко Ж.В., Пріедна І.А., Межалуке Р.Я. та ін. (1991 б) Вплив інгібітора біосинтезу карнітину милдроната на деякі показники ліпідного обміну у щурів. Фармакол. токсиколого., 2: 55-56.
• Anderssohn M., Schwedhelm E., Lüneburg N. et al. (2010) Asymmetric dimethylarginine as a mediator of vascular dysfunction and a marker of cardiovascular disease and mortality: an intriguing interaction with diabetes mellitus. Diab. Vasc. Dis. Res., 7 (2): 105-118.
• Berezin AE (2015) Endothelial Derived Micro Particles: Biomarkers for Heart Failure Diagnosis and Management. J. Clin. Trial. Cardiol., 2 (3): 1-3.
• Bjelakovic G., Sokolovic D., Ljiljana S. et al. (2009) Arginase activity and magnesium levels in blood of children with diabetes mellitus. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol., 20 (4): 319-334.
• Bode-Böger SM, Böger RH, Kienke S. et al. (1998) Chronic dietary supplementation with L-arginine inhibits platelet aggregation and thromboxane A2 synthesis in hypercholesterolaemic rabbits i n vivo . Cardiovasc. Res., 37 (3): 756-764.
• Böger RH (2003) Asymmetric dimethylarginine (ADMA) modulates endothelial function - therapeutic implications. Vasc. Med., 8 (3): 149-151.
• Böger RH, Bode-Böger SM (2001) The clinical pharmacology of L-arginine. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 79-99.
• Böger RH, Bode-Böger SM, Mügge A. et al. (1995) Supplementation of hypercholesterolaemic rabbits with L-arginine reduces the vascular release of superoxide anions and restores NO production. Atherosclerosis. 117 (2): 273-284.
• Briasoulis A., Tousoulis D., Androulakis ES et al. (2012) Endothelial dysfunction and atherosclerosis: focus on novel therapeutic approaches. Recent. Pat. Cardiovasc. Drug Discov., 7 (1): 21-32.
• Brittan M., Hunter A., Boulberdaa M. et al. (2015) Impaired vascular function and repair in patients with premature coronary artery disease. Eur. J. Prev. Cardiol., August 14 [Epub ahead of print].
• Cardounel AJ, Cui H., Samouilov A. et al. (2007) Evidence for the pathophysiological role of endogenous methylarginines in regulation of endothelial NO production and vascular function. J. Biol. Chem., 282 (2): 879-887.
• Davis GE, Norden PR, Bowers SL (2015) Molecular control of capillary morphogenesis and maturation by recognition and remodeling of the extracellular matrix : functional roles of endothelial cells and pericytes in health and disease . Connect. Tissue Res., August 25 [Epub ahead of print].
• Dayoub H., Achan V., Adimoolam S. et al. (2003) Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis: genetic and physiological evidence. Circulation, 108 (24): 3042-3047.
• Dayoub H., Rodionov RN, Lynch C. et al. (2008) Overexpression of dimethylarginine dimethylaminohydrolase inhibits asymmetric dimethylarginine-induced endothelial dysfunction in the cerebral circulation. Stroke, 39 (1): 180-184.
• Drexler H., Zeiher AM (1991) rogression of coronary endothelial dysfunction in man and its potential clinical significance . Basic Res. Cardiol., 86 (Suppl. 2): 223-232.
• Druhan LJ, Forbes SP, Pope AJ et al. (2008) Regulation of eNOS-derived superoxide by endogenous methylarginines. Biochemistry, 47 (27): 7256-7263.
• Dückelmann C., Mittermayer F., Haider DG et al. (2007) Asymmetric dimethylarginine enhances cardiovascular risk prediction in patients with chronic heart failure. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27 (9): 2037-2042.
• Ellger B., Langouche L., Richir M. et al. (2008) Modulation of regional nitric oxide metabolism: blood glucose control or insulin? Intensive Care Med., 34 (8): 1525-1533.
• Ellis AC, Patterson M., Dudenbostel T. et al. (2015) Effects of 6-month supplementation with β-hydroxy-β-methylbutyrate, glutamine and arginine on vascular endothelial function of older adults. Eur. J. Clin. Nutr., August 26 [Epub ahead of print].
• Furchgott RF, Zawadzki JV (1980) The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine . Nature, 288 (5789): 373-376.
• Hasegawa K., Wakino S., Tatematsu S. et al. (2007) Role of asymmetric dimethylarginine in vascular injury in transgenic mice overexpressing dimethylarginie dimethylaminohydrolase 2. Circ. Res., 101 (2): e2-e10.
• Herman AG, Moncada S. (2005) Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis . Eur. Heart J., 26 (19): 1945-1955.
• Heusch P., Aker S., Boengler K. et al. (2010) Increased inducible nitric oxide synthase and arginase II expression in heart failure: no net nitrite / nitrate production and protein S-nitrosylation. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 299 (2): H446-H453.
• Hirata Y., Nagata D., Suzuki E. et al. (2010) Diagnosis and treatment of endothelial dysfunction in cardiovascular disease. Int. Heart J., 51 (1): 1-6.
• Hu X., Xu X., Zhu G. et al. (2009) Vascular endothelial-specific dimethylarginine dimethylaminohydrolase-1-deficient mice reveal that vascular endothelium plays an important role in removing asymmetric dimethylarginine. Circulation, 120 (22): 2222-2229.
• Jayaram R., Goodfellow N., Zhang MH et al. (2015) Molecular mechanisms of myocardial nitroso-redox imbalance during on-pump cardiac surgery. Lancet, 385 (Suppl. 1): S49.
• Krzyzanowska K., Mittermayer F., Wolzt M., Schernthaner G. (2007) Asymmetric dimethylarginine predicts cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 30 (7): 1834-1839.
• Leiper J., Nandi M., Torondel B. et al. (2007) Disruption of methylarginine metabolism impairs vascular homeostasis. Nat. Med., 13 (2): 198-203.
• Leiper JM, Santa Maria J., Chubb A. et al. (1999) Identification of two human dimethylarginine dimethylaminohydrolases with distinct tissue distributions and homology with microbial arginine deiminases. Biochem. J., 343 Pt. 1: 209-214.
• Liepinsh E., Vilskersts R., Zvejniece L. et al. (2009) Protective effects of mildronate in an experimental model of type 2 diabetes in Goto-Kakizaki rats. Br. J. Pharmacol., 157 (8): 1549-1556.
• Lim HK, Lim HK, Ryoo S. et al. (2007) Mitochondrial arginase II constrains endothelial NOS-3 activity. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 293 (6): H3317-H3324.
• Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. (1986) Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. N. Engl. J. Med., 315 (17): 1046-1051.
• Meinitzer A., Seelhorst U., Wellnitz B. et al. (2007) Asymmetrical dimethylarginine independently predicts total and cardiovascular mortality in individuals with angiographic coronary artery disease (the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study). Clin. Chem., 53 (2): 273-283.
• Mittermayer F., Krzyzanowska K., Exner M. et al. (2006) Asymmetric dimethylarginine predicts major adverse cardiovascular events in patients with advanced peripheral artery disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26 (11): 2536-2540.
• Morris SMJr. (2005) Arginine metabolism in vascular biology and disease. Vasc. Med., 10 (Suppl. 1): S83-S87.
• Morris SMJr. (2009) Recent advances in arginine metabolism: roles and regulation of the arginases. Br. J. Pharmacol., 157 (6): 922-930.
• Nabel EG, Ganz P., Gordon JB et al. (1988) Dilation of normal and constriction of atherosclerotic coronary arteries caused by the cold pressor test. Circulation, 77 (1): 43-52.
• Nijveldt RJ, Teerlink T., Van Der Hoven B. et al. (2003) Asymmetrical dimethylarginine (ADMA) in critically ill patients: high plasma ADMA concentration is an independent risk factor of ICU mortality. Clin. Nutr., 22 (1): 23-30.
• Ogino K., Takahashi N., Takigawa T. et al. (2011) Association of serum arginase I with oxidative stress in a healthy population. Free Radic. Res., 45 (2): 147-155.
• Pollock JS, Förstermann U., Mitchell JA et al. (1991) Purification and characterization of particulate endothelium-derived relaxing factor synthase from cultured and native bovine aortic endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88 (23): 10480-10484.
• Rodriguez PC, Zea AH, DeSalvo J. et al. (2003) L-arginine consumption by macrophages modulates the expression of CD3 zeta chain in T lymphocytes. J. Immunol., 171 (3): 1232-1239.
• Saad MI, Abdelkhalek TM, Saleh MM et al. (2015) Insights into the molecular mechanisms of diabetes-induced endothelial dysfunction: focus on oxidative stress and endothelial progenitor cells. Endocrine, August 14 [Epub ahead of print].
• Sankaralingam S., Xu H., Davidge ST (2010) Arginase contributes to endothelial cell oxidative stress in response to plasma from women with preeclampsia . Cardiovasc. Res., 85 (1): 194-203.
• Sjakste N., Gutcaits A., Kalvinsh I. (2005) Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications. CNS Drug Rev., 11 (2): 151-168.
• Stevens KK, Patel RK, Mark PB et al. (2015) Phosphate as a cardiovascular risk factor: effects on vascular and endothelial function. Lancet, 385 (Suppl. 1): S10.
• Thengchaisri N., Hein TW, Wang W. et al. (2006) Upregulation of arginase by H2O2 impairs endothelium-dependent nitric oxide-mediated dilation of coronary arterioles. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 26 (9): 2035-2042.
• Tousoulis D., Koutsogiannis M., Papageorgiou N. et al. (2010) Endothelial dysfunction: potential clinical implications. Minerva Med., 101 (4): 271-284.
• Tsikas D., Böger RH, Sandmann J. et al. (2000) Endogenous nitric oxide synthase inhibitors are responsible for the L-arginine paradox. 478 (1-2): 1-3.
• Vallance P., Leone A., Calver A. et al. (1992) Endogenous dimethylarginine as an inhibitor of nitric oxide synthesis. J. Cardiovasc. Pharmacol., 20 (Suppl. 12): S60-62.
• Wang D., Gill PS, Chabrashvili T. et al. (2007) Isoform-specific regulation by N (G), N (G) -dimethylarginine dimethylaminohydrolase of rat serum asymmetric dimethylarginine and vascular endothelium-derived relaxing factor / NO. Circ. Res., 101 (6): 627-635.
• Xu W., Chen J., Lin J. et al. (2015) Exogenous H2S protects H9c2 cardiac cells against high glucose-induced injury and inflammation by inhibiting the activation of the NF-κB and IL-1β pathways. Int. J. Mol. Med., 35 (1): 177-186.
• Zeiher AM, Drexler H., Wollschläger H., Just H. (1991) Modulation of coronary vasomotor tone in humans. Progressive endothelial dysfunction with different early stages of coronary atherosclerosis. Circulation, 83 (2): 391-401.
• Zeiher AM, Schächinger V., Saurbier B., Just H. (1994) Assessment of endothelial modulation of coronary vasomotor tone: insights into a fundamental functional disturbance in vascular biology of atherosclerosis . Basic. Res. Cardiol., 89 (Suppl. 1): 115-128.
• Zeller M., Korandji C., Guilland JC et al. (2008) Impact of asymmetric dimethylarginine on mortality after acute myocardial infarction. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 28 (5): 954-960.
• Zhou L., Sun CB, Liu C. et al. (2015) Upregulation of arginase activity contributes to intracellular ROS production induced by high glucose in H9c2 cells. Int. J. Clin. Exp. Pathol., 8 (3): 2728-2736.

отримано 31.08.2015

Пройти тест